近日，醫(yī)學部呂德生教授團隊和化學院張平玉老師合作在國際頂級學術(shù)期刊《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》（JCR1區(qū)TOP,影響因子：12.959）發(fā)表題為《Sulfur-coordinated organoiridium(III) complexes exert anti-breast cancer activity via inhibiting Wnt/β-catenin signaling》的文章。這篇文章的所有工作均在深圳大學完成，醫(yī)學部孫琦講師是這篇文章的第一作者，呂德生教授和張平玉助理教授為共同通訊作者，深圳大學為第一完成單位。

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，也是全球女性癌癥死亡的第二大原因。雖然先進的治療方案顯著提高了乳腺癌患者的整體生存率，但仍有20%-30%的患者復發(fā)，60%的復發(fā)患者轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤干細胞的存在是乳腺癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。Wnt/β-catenin是生物進化中高度保守的信號通路，在生物體發(fā)育、干細胞功能和組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。Wnt信號通路的異常激活與腫瘤干細胞的維持和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括乳腺癌。因此，發(fā)展針對Wnt信號通路和腫瘤干細胞的靶向療法將會為乳腺癌的治療帶來新希望。

圖1.A.金屬銥配合物B.含硫金屬銥配合物能夠通過靶向作用于Wnt/β-catenin信號通路的Wnt共受體LRP6對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及乳腺癌干性產(chǎn)生抑制作用

金屬抗癌藥物順鉑是治療各種腫瘤中最為廣泛使用的化療藥物之一,然而，其臨床療效在很大程度上受到耐藥及其副作用的限制。臨床上亟待發(fā)展更有效的針對腫瘤特異靶點的金屬類藥物，迄今，人們對金屬類抗腫瘤藥物在腫瘤干細胞及其腫瘤干細胞相關(guān)信號通路中的作用知之甚少。

本研究設(shè)計合成了一系列金屬銥配合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性分析及實驗研究，發(fā)現(xiàn)兩種含硫金屬銥配合物能夠通過靶向作用于Wnt/β-catenin信號通路中的Wnt共受體LRP6，促進其內(nèi)化，并經(jīng)過溶酶體途徑降解，該過程有效降低了細胞中DVL2、β-catenin和活化β-catenin的蛋白表達，導致與乳腺癌干性相關(guān)的Wnt靶基因CD44和survivin的下調(diào)，進而抑制乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導其凋亡。在乳腺癌小鼠異種移植模型和乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中，與傳統(tǒng)的金屬藥物順鉑相比，含硫金屬銥配合物通過靶向Wnt/β-catenin信號通路，表現(xiàn)出更強的拮抗乳腺癌和乳腺癌干細胞的活性。

該項工作表明：含硫金屬銥配合物通過靶向Wnt/β-catenin通路，具有潛在的抗乳腺腫瘤和乳腺癌干細胞的能力，該研究揭示了金屬類抗腫瘤藥物的潛在新靶點，并為新穎金屬類抗腫瘤藥物的研發(fā)開辟了新的思路。

圖2.與傳統(tǒng)的金屬藥物順鉑相比含硫金屬銥配合物能夠顯著抑制乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移