近日，醫(yī)學部基礎醫(yī)學院/卡爾森國際腫瘤中心付利教授課題組在國際權威學術期刊Nature Communications（影響因子14.7，中科院一區(qū)TOP，自然指數(shù)期刊）在線發(fā)表題為“ATP6V0A1-dependent cholesterol absorption in colorectal cancer cells triggers immunosuppressive signaling to inactivate memory CD8+T cells”的研究論文，揭示了結直腸癌細胞依賴ATP6V0A1介導的外源性膽固醇吸收，進而觸發(fā)旁分泌TGF-β1/SMAD3信號抑制記憶性CD8+ T細胞抗瘤活性的新機制，同時還發(fā)現(xiàn)了特異性靶向ATP6V0A1可有效增強記憶CD8+ T細胞抗瘤活性并治療結直腸癌的新策略。深圳大學醫(yī)學部副研究員黃土雄和生物醫(yī)學工程（醫(yī)）博士生黃慧思為論文共同第一作者，教授付利為論文的責任通訊作者，深圳大學為第一作者單位和通訊單位。

肥胖已經(jīng)成為一個全球性的健康問題。越來越多的證據(jù)表明，肥胖可以通過脂質代謝重編程來抑制抗腫瘤免疫反應。然而，癌細胞如何利用腫瘤微環(huán)境中的膽固醇驅動其代謝重編程，促進免疫逃逸的作用和機制尚未闡明。該研究首次發(fā)現(xiàn)結直腸癌細胞異常高表達的ATP6V0A1通過RABGEF1依賴的內體成熟途徑促進其對外源性膽固醇的吸收，導致膽固醇在內質網(wǎng)中累積，并進一步升高膽固醇氧化衍生物24-OHC的水平。ATP6V0A1誘導的24-OHC通過激活LXR信號通路上調TGF-β1。隨后，結直腸癌細胞將TGF-β1釋放到腫瘤微環(huán)境中，激活記憶性CD8+ T細胞中的SMAD3通路，最終抑制其抗腫瘤活性。此外，在基于分子對接的蛋白質-抑制劑相互作用分析中，篩選出已在臨床上使用的抗丙型肝炎病毒(HCV)藥物達卡他韋(Daclatasvir)，可以特異性靶向ATP6V0A1并有效增強記憶CD8+ T細胞活性，抑制腫瘤生長。該研究成果不僅揭示了肥胖/高脂飲食促進結直腸癌免疫逃逸的新機制，還為結直腸癌患者的免疫治療提供了新思路。

該研究獲得國家自然科學基金等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50077-7