2024年11月，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部卡爾森國(guó)際腫瘤中心朱衛(wèi)國(guó)特聘教授團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation（影響因子12.4，TOP期刊，中科院一區(qū)）發(fā)表題為“hnRNPA2B1 deacetylation by SIRT6 restrains local transcription and safeguards genome stability”的研究論文，闡明了RNA結(jié)合蛋白hnRNPA2B1的去乙酰化修飾對(duì)于DNA損傷時(shí)局部轉(zhuǎn)錄抑制以及基因組穩(wěn)定性的維持起到至關(guān)重要的作用。博士研究生陳鳳，碩士研究生許文超為本研究共同第一作者，醫(yī)學(xué)部助理教授張俊和特聘教授朱衛(wèi)國(guó)為本文共同通訊作者。

眾所周知，DNA雙鏈的斷裂會(huì)使細(xì)胞發(fā)生快速和短暫的轉(zhuǎn)錄沉默，這一行為有利于為DNA損傷修復(fù)提供時(shí)間和空間、減少轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突以及避免受損的DNA轉(zhuǎn)錄生成異常mRNA。因此，DNA損傷周圍轉(zhuǎn)錄活性的精確調(diào)節(jié)對(duì)于保持基因組穩(wěn)定性和控制轉(zhuǎn)錄過程至關(guān)重要，特別是當(dāng)損傷發(fā)生在活躍轉(zhuǎn)錄基因附近。然而，目前人們對(duì)于轉(zhuǎn)錄抑制過程的具體機(jī)制，以及它是如何最終達(dá)到維持基因組穩(wěn)定性的目的，尚不完全清楚。

本研究揭示了RNA結(jié)合蛋白hnRNPA2B1作為一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子在正常情況下對(duì)于維持轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的穩(wěn)定性至關(guān)重要。然而，當(dāng)DNA損傷發(fā)生時(shí)，hnRNPA2B1會(huì)脫離損傷位點(diǎn)，并進(jìn)一步降低RNA聚合酶Ⅱ復(fù)合物的組裝效率，從而導(dǎo)致局部的轉(zhuǎn)錄抑制。機(jī)制上，該團(tuán)隊(duì)鑒定出SIRT6使hnRNPA2B1在K113/173殘基上發(fā)生去乙?；蛊淇焖倜撾xDNA損傷位點(diǎn)，這一行為破壞了活躍染色質(zhì)上RNA聚合酶Ⅱ復(fù)合物的完整性。功能研究顯示，hnRNPA2B1去乙酰化或缺失有利于DSB修復(fù)，且乙酰化模擬物對(duì)基因毒性療法更加敏感。這一事實(shí)提示可以通過抑制SIRT6活性來減少hnRNPA2B1在DNA損傷位點(diǎn)的脫離以增強(qiáng)某些特定腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。這一研究結(jié)果為深入理解轉(zhuǎn)錄抑制在基因組穩(wěn)定性維持過程中的具體機(jī)制提供了新思路，并為探索針對(duì)hnRNPA2B1異常表達(dá)癌癥的治療提供了潛在新策略(具體工作模式圖如下)。

本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金以及深圳市醫(yī)學(xué)研究基金等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-024-01412-4